Роль мелатонина в желудочно-кишечном тракте.
- Подробности
Функциональная роль мелатонина в желудочно-кишечном тракте весьма значительна. Мелатонин - гормон эпифиза, имеющий характерные особенности метаболизма рецепторной сигнализации. Функции мелатонина в организме не органичиваются лишь его ролью в ЖКТ, они намного обширнее. В данной статье рассматривается роль мелатонина в норме и при патологии органов желудочно-кишечного тракта.
Мелатонин - важнейший гормон эпифиза.
Мелатонин, важнейший гормон эпифиза, был открыт американским дерматологом Аароном Лернером, который занимался проблемой витилиго. Его заинтересовало вещество, выделяемое бычьими эпифизами, которое эффективно обесцвечивало кожу лягушки. Лернер и его коллеги определили структуру этого вещества как N-ацетил-5-метокситриптамин и дали ему название «мелатонин»[1]. Спустя 50 лет (статья Лернера вышла в1958 году) наши представления о роли мелатонина расширились и углубились. Мелатонин – одно из древнейших регуляторных веществ. Он был обнаружен не только у позвоночных и беспозвоночных животных, но и у растений, грибов и бактерий. Мелатонин обладает великолепной проникающей способностью и поэтому легко достигает всех клеток организма, в том числе и растущего плода[2]. Широкий спектр эффектов мелатонина обуславливается наличием как мембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, так и ядерных рецепторов, опосредующих его долговременные эффекты.
В организме позвоночных главным источником циркулирующего мелатонина является эпифиз. Помимо этого, мелатонин продуцируется и экстрапинеально - сетчаткой, а также клетками диффузной эндокринной системы в желудочно-кишечном тракте, воздухоносных путях, параганглиях, эндометрии, плаценте и других органах. Выработка эпифизарного и ретинального мелатонина зависит от уровня освещенности, поэтому эти источники относят к центральному мелатонин-продуцирующему звену. К периферическому звену относят все остальные апудоциты, активность которых не зависит напрямую от уровня освещенности[2]. Эффекты периферического мелатонина носят в основном паракринный и аутокринный характер, в то время как циклические колебания мелатонина в кровотоке определяют активность всех периферических желез и состояние организма в целом.
У человека мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты L-триптофана в четыре этапа. Сначала под действием триптофангидроксилазы и декарбоксилазы ароматических L-аминокислот триптофан превращается в 5-гидрокситриптамин (серотонин) – второй гормон эпифиза, а затем при участии серотонин-N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы из серотонина образуется мелатонин. Как уже было сказано, выработка мелатонина эпифизом контролируется уровнем освещенности. Ключевая роль здесь принадлежит супрахиазмальным ядрам гипоталамуса (СХЯ), к которым поступает информация от сетчатки. От СХЯ сигнал идет вниз, через адренэргические нейроны верхних шейных симпатических ганглиев, а затем возвращается в полость черепа и достигает эпифиза. Таким образом, в этом смысле эпифиз иннервируется как любая другая периферическая железа.
Рисунок 1. Эпифиз и регуляция синтеза мелатонина[3].
В темное время суток велика активность симпатических нейронов, и выделяемый ими норадреналин, воздействуя на β-адренорецепторы пинеалоцитов, активирует мембранную аденилатциклазу. Далее цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А) активирует транскрипционный фактор CREB, что приводит к усилению экспрессии гена N-ацетилтрансферазы, которая начинает перерабатывать серотонин в N-ацетил-5-гидрокситриптамин. В меньшей степени задействуются α1-адренорецепторы, которые через фосфоинозитольный путь приводят к тем же последствиям. Активность гидроксииндол-О-метилтрансферазы в течение суток практически не меняется, поэтому ночная активация N-ацетилтрансферазы напрямую связана с возрастанием продукции мелатонина[2]. Весь наработанный мелатонин тут же выбрасывается в кровь, поэтому можно считать, что колебания его уровня в крови соответствуют колебаниям его продукции эпифизом. На свету активность нейронов СХЯ подавляется, в результате быстро инактивируется N-ацетилтрансфераза, и соответственно снижается уровень мелатонина и, наоборот, возрастает уровень секреции серотонина. Как синтез мелатонина и серотонина регулируется реципрокно, так и эффекты этих двух гормонов во многом являются антагонистическими.
Рисунок 2. Схема синтеза мелатонина[4].
В крови мелатонин переносится сывороточным альбумином. Благодаря высоким липофильным свойствам он легко проходит все тканевые барьеры и быстро достигает каждой клетки организма. В ночное время уровень мелатонина повышается в ликворе, слюне, семенной и фолликулярной жидкости, грудном молоке и других физиологических секретах[2].
Мелатонин может инактивироваться несколькими путями. Возможно гидроксилирование в 6 положение с образованием 6-гидроксимелатонина, катализируемое цитохромом р450 (CYP1A2) в печени. Другой путь – деацилирование под действием арилациламидазы с образованием 5-метокситриптамина, который затем дезаминируется моноаминооксидазой (МАО) с образованием 5-метоксииндолуксусной кислоты. В мозге возможно деметилирование мелатонина или 5-метокситриптамина под действием цитохрома р450 (CYP2D6) с образованием соответственно N-ацетилсеротонина или серотонина, который также дезаминируется МАО с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты[5]. Основным метаболитом мелатонина в моче является 6-гидроксимелатонин-сульфат, который часто используют для оценки уровня мелатонина в крови.
Уникальность мелатонина как гормона состоит в том, что для него существуют рецепторы двух принципиально разных типов: мембранные и ядерные. Мембранные рецепторы представлены тремя разновидностями (MT1R, MT2R и MT3R), они сопряжены с G-белками, и их активация влияет на внутриклеточный уровень цАМФ, Са2+ и других вторичных посредников, обуславливая быстрые и краткосрочные эффекты мелатонина. Ядерные рецепторы относятся к семейству ретиноидных рецепторов RZR/ROR, они обнаружены в сетчатке, СХЯ и эпифизе. Активация ядерных рецепторов приводит к более отдаленным и продолжительным эффектам[2].
Рисунок 3. Метаболизм мелатонина[5].
Функции мелатонина. Эффекты мелатонина.
Основная функция мелатонина, специфическая для данного гормона, заключается в общей регуляции биологических ритмов организма – суточных (циркадианных) и сезонных, а также в регуляции хода онтогенеза (пубертата и старения). Мелатонин является фактором, который задерживает, «подтормаживает» развитие и активность практически всех эндокринных желез[4]. Это подтверждается тем, что у эпифизэктомированных животных наблюдаются: гипертрофия гонад, ускорение полового созревания, увеличение фазы эструс у самок; ускорение роса тела; увеличение выработки глюко- и минералокортикоидов корой надпочечников, увеличение выработки тиреоидных гормонов щитовидной железой повышение уровня обмена веществ; гипертрофия гипофиза и увеличение выработки гипофизарных гормонов; гипертрофия супраоптического и паравентрикулярного, а также мелкоклеточных ядер гипоталамуса[2]. Также наблюдаются изменения поведения и агрессивности у таких животных. Таким образом, благодаря мелатонину в темное время суток, а также в периоды с укороченной продолжительностью светового дня (осень, зима), затормаживаются все основные обменные процессы в организме, половое поведение и активность в целом. Циклические колебания висцеральных функций в течение дня, а также возрастание уровня половой активности в определенное время года имеют огромное биологическое значение. В процессе онтогенеза наблюдается высокий уровень мелатонина в детском возрасте (максимальный уровень секреции примерно в 7 лет) и постепенное снижение его продукции к старости, причем наиболее резкое падение происходит в пубертатный период. Нарушение продукции мелатонина в детском возрасте опасно преждевременным половым созреванием и другими нарушениями развития.
Довольно давно известно об иммуномодулирующих свойствах мелатонина. Рецепторы к нему обнаружены на лимфоцитах и нейтрофилах человека, а также на иммунокомпетентных клетках различных животных. Показано, что мелатонин вызывает усиление лимфопоэза, активирует лимфоциты, стимулирует выработку различных цитокинов периферическими иммунокомпетентными клетками. Участие мелатонина в иммунных процессах доказывает и тот факт, что интерферон γ стимулирует продукцию мелатонина в эпифизе, то есть существует как минимум один механизм обратной связи в системе мелатонин – иммунитет[2].
Помимо эффектов, опосредованных специфическими рецепторами, существуют свойства мелатонина, которые реализуются независимо от рецепторов и поэтому проявляются абсолютно во всех тканях и жидких средах организма. Мелатонин является мощнейшим эндогенным антиоксидантом, который действует внутри- и внеклеточно, а также внутриядерно. В экспериментах in vitro и in vivo было показано, что мелатонин непосредственно предотвращает свободнорадикальное повреждение нуклеиновых кислот, белков и липидов[6]. Активность мелатонина в отношении радикалов ·ОН сравнима с активностью такого сильного внутриклеточного антиоксиданта, как глутатион, а в отношении пероксильного радикала ROO· мелатонин значительно эффективнее токоферола (витамина Е)[2]. Особое значение имеет участие мелатонина в предотвращении процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), который является основным фактором гибели клеток при оксидативном стрессе. Также было показано in vitro, что один из метаболитов мелатонина, 6-гидроксимелатонин, обладает гораздо большим антиоксидантным эффектом в отношении ПОЛ, чем сам мелатонин[2]. Помимо прямой инактивации свободных радикалов обнаружено стимулирующее влияние мелатонина на глутатионпероксидазу, которая участвует в обмене глутатиона. Кроме того, мелатонин подавляет активность индуцибельной NO-синтазы, что приводит к уменьшению количества нитроксильных радикалов NO·, которые тоже могут вызывать повреждение клеток. Таким образом, мелатонин можно охарактеризовать как гормон, регулирующий общее состояние организма, а также важный фактор поддержания клеточного и тканевого гомеостаза в соответствии с изменяющимися воздействиями окружающей среды.
Желудочно-кишечный тракт богат физиологически активными веществами. Считается, что практически все медиаторы и гормоны, которые есть в ЦНС, присутствуют также и в ЖКТ (исключением является ГАМК). Впервые мелатонин в органах ЖКТ был выявлен более 35 лет назад: русские ученые обнаружили, что экстракт из слизистой человеческого аппендикса обесцвечивает кожу лягушки, так же, как это было в экспериментах Лернера[7]. Вскоре мелатонин был найден абсолютно во всех отделах ЖКТ от полости рта до сигмовидной кишки, а также в поджелудочной железе и гепато-билиарной системе[8]. Общее содержание мелатонина в ЖКТ в 400 раз больше, чем в эпифизе и в 10-100 раз больше, чем в плазме крови[8]. Мелатонин вырабатывается энтерохромаффинными (ЕС) клетками слизистой оболочки ЖКТ, в которых обнаружены как ферменты для синтеза серотонина, так и специфические ферменты для синтеза мелатонина (серотонин-N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза). Кроме того, было показано, что в ЖКТ может аккумулироваться мелатонин, поступающий из крови[8]. Выработка энтерального мелатонина, в отличие от эпифизарного, не зависит от режима освещенности, но она достоверно усиливается во время приема пищи, особенно если та богата триптофаном. Однако значительное возрастание концентрации мелатонина в крови происходит только в воротной вене, т.к. 90% поступающего в печень мелатонина в ней же и метаболизируется и возвращается в кишечник с желчью или выводится с мочой. Считается, все же, что постоянный «базовый» уровень дневного мелатонина в крови задается в основном именно энтеральным мелатонином, потому что синтез эпифизарного мелатонина блокируется светом[3]. Мелатонин в ЖКТ выполняет широкий спектр функций, но среди его эффектов можно выделить эндокринные и паракринные, а также люминальные. К последним относятся эффекты, осуществляемые через просвет пищеварительной трубки; считается, что мелатонин, выделяющийся в верхних отделах ЖКТ при поступлении пищи, вместе с содержимым кишечника проходит в нижние отделы, где воздействует на свои рецепторы и таким образом синхронизирует работу всех частей ЖКТ[8]. Не будем забывать и про антиоксидантное действие, которое играет важную роль в защите слизистой ЖКТ от постоянных экзогенных воздействий, а также от свободных радикалов, образующихся в процессе пищеварения.
Под эндокринными эффектами интестинального мелатонина понимается прежде всего его участие в контроле потребления пищи. Прием пищи, как уже отмечалось, стимулирует синтез мелатонина, а тот по механизму отрицательной обратной связи контролирует гипоталамический центр насыщения. Существует довольно много кишечных гормонов, которые участвуют в регуляции чувства голода и насыщения: грелин и орексин стимулируют пищевое поведение, а лептин, холецистокинин (CCK), глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY) – наоборот, подавляют его. Предполагается, что роль мелатонина в этой системе заключается в подавлении секреции грелина, хотя механизм этих взаимодействий до конца не ясен[3] (рис.4).
Рисунок 4. Место мелатонина в контроле потребления пищи[3].
Важную роль играет мелатонин в регуляции моторики ЖКТ.
Здесь прослеживается реципрокное взаимодействие между мелатонином и серотонином – его природным антагонистом. Мелатонин обладает ингибирующим влиянием на моторику ЖКТ, он снижает тонус гладкой мускулатуры. Известно, что механизм действия мелатонина включает связывание с собственными рецепторами на мембране мышечной клетки, а также с серотонинингибирующими рецепторами, регуляцию активности Ca2+-каналов и Ca2+-зависимых K+-каналов. Интересно, что мелатонин не уменьшает амплитуду и частоту перистальтических движений, а у пинеалэктомированных крыс наблюдалось исчезновение межпищеварительных ритмических сокращений кишечника. Серотонин же, наоборот, повышает тонус мускулатуры, но вызывает снижение амплитуды сокращений[9].
Расслабляющее влияние мелатонина на гладкие мышцы отражается и на кровеносных сосудах. Под действием мелатонина увеличивается микроциркуляция в слизистой ЖКТ, что значительно способствует заживлению индуцированных желудочных и дуоденальных язв у крыс. Серотонин и здесь оказывает противоположное действие, которое проявляется в виде локального уменьшения кровотока[8].
Мелатонин выделяется не только во время приема пищи, но и при голодании. Исследователи полагают, что роль мелатонина при дефиците пищи заключается в задержке ее прохождения по пищеварительному тракту, что способствует более тщательному перевариванию и всасыванию, а также детоксикации свободных радикалов, которые накапливаются в ЖКТ во время голодания[8].
Отмечено также влияние мелатонина на пролиферацию клеток слизистой ЖКТ. У пинеалэктомированных крыс наблюдается значительное и долговременное увеличение пролиферативной активности клеток различных органов, в том числе и ЖКТ. Однако это не значит, что мелатонин подавляет пролиферацию клеток. В других экспериментах отмечается, что при различных физиологических дозах мелатонин оказывает противоположное действие на клеточную пролиферацию: в дозах, соответствующих дневному уровню в кровотоке, мелатонин подавляет пролиферацию клеток, а при концентрациях, характерных для ночного времени – стимулирует. Но в слизистой ЖКТ концентрация мелатонина больше, чем в кровотоке, поэтому мелатонин положительно влияет на пролиферативную активность окружающих клеток. Эффект же от пинелэктомии объясняется нейрокринным влиянием, что частично подтверждается сочетанием этого эксперимента с ваготомией и местной симпатоэктомией, а также возможны гуморальные связи между эпифизом и ЕС-клетками слизистой оболочки ЖКТ[2].
Столь значительный спектр эффектов мелатонина естественным образом стимулирует поиск возможности его применения в терапевтических целях. Довольно много работ посвящено изучению роли мелатонина при язвах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. Показано, что мелатонин и, в меньшей степени, триптофан ускоряют процесс заживления язв, индуцированных у животных этанолом, уксусной кислотой и др., а также предотвращают их образование[3,8,10]. Существуют и клинические данные: у пациентов с ЯБЖ, причем инфицированных Helicobacter pylori, при лечении мелатонином наблюдалось ускорение заживления язв по сравнению с контрольной группой[3] (рис.5). Антиульцерогенный эффект мелатонина в этом случае объясняется его прямым и опосредованным воздействием на свободные радикалы, улучшением микроциркуляции в слизистой ЖКТ, а также цитопротекторным действием благодаря участию мелатонина в регуляции метаболизма арахидоновой кислоты. Показано, что мелатонин стимулирует выработку простагландина Е2 и простациклина, и предполагают, что он активирует циклооксигеназу СОХ-2 (рис.6). Простагландин E2 помимо прочего подавляет синтез кислоты и пепсина в желудке и стимулирует выработку бикарбоната, что тоже благоприятно сказывается на процессе восстановления поврежденной слизистой[2]. Дополнительный эффект вызывает высвобождение таких факторов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор, индуцированный гипоксией (HIF-1), которые способствуют улучшению кровотока и быстрому заживлению ран[3]. Расслабляющее действие мелатонина на гладкую мускулатуру может найти применение в лечении такого заболевания, как синдром раздраженной толстой кишки. В дополнение ко всему, мелатонин обладает онкостатическим действием и проявляет себя как эффективное средство при лечении новообразований в ЖКТ.
Рисунок 5. Динамика заживления язв у пациентов, принимавших мелатонин, триптофан и омепразол в сравнении с контрольной группой (VEH). Красным отмечен уровень мелатонина в плазме[3].
Рисунок 6. Место мелатонина в регуляции метаболизма арахидоновой кислоты (NSAID – нестероидные противовоспалительные препараты)[11].
Не вызывает сомнений, что ЖКТ содержит бóльшую часть мелатонина в организме человека. Частично образовавшийся в ЖКТ мелатонин попадает в общий кровоток, но по большей части он метаболизируется в печени или в неизменном виде возвращается обратно. Поэтому эффекты мелатонина носят главным образом местный, паракринный характер. Мелатонин напрямую связан с приемом пищи, синхронизирует работу всех отделов ЖКТ и участвует в объединении их в единую пищеварительную систему. Важную роль играет мелатонин в защите слизистой от различных повреждений, и эта глобальная функция реализуется через несколько механизмов. Хотя сегодня мелатонин применяют только для коррекции биологических ритмов, например, при авиаперелетах[4], впечатляющие результаты лабораторных исследований при лечении различных патологий ЖКТ позволяют считать, что у этого вещества большое терапевтическое будущее.
Список литературы по мелатонину:
1. Lerner AB, Case JD, Lee TH, Mori WJ. Isolation of melatonin, the pineal factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc, 80, 2587 (1958).
2. Комаров ФИ, Раппопорт СИ, Малиновская НК, Анисимов ВН (eds.) Мелатонин в норме и патологии (ИД Медпрактика-М, Москва, 2004).
3. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol, 58 Suppl 6, 23-52 (2007).
4. Ковальзон ВМ. Мелатонин - без чудес. Природа, №2, 12-19 (2004).
5. Смирнов АН. Элементы эндокринной регуляции ("ГЭОТАР-Медиа", Москва, 2008).
6. Reiter RJ, Tan DX, Mayo JC, Sainz RM, Leon J, Czarnocki Z. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans. Acta Biochim Pol, 50(4), 1129-1146 (2003).
7. Raikhlin NT, Kvetnoy IM. Lightening effect of the extract of human appendix mucosa on frog skin melanophores. Bull Exp Biol Med, 8, 114-116 (1974).
8. Bubenik GA. Thirty four years since the discovery of gastrointestinal melatonin. J Physiol Pharmacol, 59 Suppl 2, 33-51 (2008).
9. Thor PJ, Krolczyk G, Gil K, Zurowski D, Nowak L. Melatonin and serotonin effects on gastrointestinal motility. J Physiol Pharmacol, 58 Suppl 6, 97-103 (2007).
10. Konturek PC, Burnat G, Brzozowski T, Zopf Y, Konturek SJ. Tryptophan free diet delays healing of chronic gastric ulcers in rat. J Physiol Pharmacol, 59 Suppl 2, 53-65 (2008).
11. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowska I et al. Localization and biological activities of melatonin in intact and diseased gastrointestinal tract (GIT). J Physiol Pharmacol, 58(3), 381-405 (2007).
